Studiile ACCORD, ADVANCE şi VADT:

rezultate şi consecinţe practice.

Autor: Dr. med. Alin Stirban

        Anul „diabetologic“ 2008 a fost profund marcat de rezultatele a trei mari studii care au dat mai mult sau mai puţin peste cap ceea ce credeam să cunoaştem despre terapia intensivă a hiperglicemiei la pacienţii cu diabet zaharat. De aceea am considerat că este important să fac un scurt sumar al acestor studii precum şi a recomandărilor care au rezultat din ceastea.

     Rezultatele marilor studii ale decadelor precedente UKPDS, DCCT au arătat că un control strict al glicemiei este în măsură să reducă riscul de apariţie a complicaţiilor microvasculare. Aceste studii au sugerat totodată că un control bun al glicemiei este necesar pentru a preveni şi complicaţiile macrovasculare, nereuşind însă să demonstreze această ipoteză. Pentru a lămuri beneficiile unui tratament intensiv al glicemiei în comparaţie cu unul conventional asupra ratei de apariţie a complicaţiilor cardiovasculare (CV) la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi risc relativ crescut pentru boli cardiovasculare, trei studii mari au fost iniţiate: Action in Diabetes and Vascular Disease - Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE); Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) şi Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). Toate trei studiile au randomizat pacienţii într-un grup cu tratament intensiv şi un grup cu tratament convenţional al glicemiei. Tratamentul diabetului a avut loc cu diferite scheme incluzând antidabetice orale şi/sau insulină. Tratamentul altor factori de risc (hipertensiune, dislipidemie, etc.) a fost asemănător în cele două grupe. Caracteristicile fiecărui studiu le găsiţi în tabelul 1. Braţul conţinând grupul intensiv de terapie a glicemiei al studiului ACCORD a fost oprit prematur datorită unei mortalităţi crescute.

Rezultatele studiilor ACCORD, ADVANCE, VADT.

   În studiul ACCORD parţial terminat prematur, s-a găsit în grupa tratată intensiv o scădere nesemnificativă (p=0,16) a parametrului principal, datorată în special unei scăderi a infarctului miocardic nefatal. Totuşi, mortalitatea a fost semnificativ crescută în această grupă ducând la terminarea precoce a acestui braţ al studiului. Cauzele mortalităţii crescute nu au putut fi elucidate cu claritate.

      În studiul ADVANCE s-a demonstrat o reducere semnificativă a parametrului principal în grupa tratată intensiv (p=0.01) datorată în principal unei reduceri a complicaţiilor microvasculare dar nu şi a celor macrovasculare. Nu au exsitat diferenţe în mortalitate cardiovasculară sau totală între grupe.

     Studiul VADT nu a reuşit să obţină o reducere a parametrului principal în grupul tratat intensiv (p=0,12), în acesta din urmă decelându-se chiar o creştere nesemnificativă a mortalităţii de cauză CV.

Sumar al rezultatelor.

        La pacienţi cu o durată lungă a diabetului şi mai ales complicaţii CV deja existente, scăderea HbA1c sub 7% nu duce la o reducere a mortalităţii în ciuda unei scăderi a complicaţiilo microvasculare (ADVANCE).    

        O scădere agresivă a HbA1c „cu orice preţ“ poate duce chair la o creştere a mortalităţii (ACCORD).

Explicaţii ale rezultatelor.

        Explicaţiile se rezumă deocamdată la speculaţii şi identifică hipoglicemia ca şi determinant principal al mortalităţii  rescute, mai ales la pacienţi în vârstă, cu durată lungă a diabetului şi complicaţii CV deja prezente.

        Este posibil ca durata studiilor să nu fi fost suficientă şi o durată mai lungă să fi arătat efecte benefice mai pronunţate ale terapiei glicemice stricte. Totuşi creşterea precoce a mortalităţii în studiul ACCORD nu susţine această ipoteză.

        Concluziile unei subanalize a studiilor ADVANCE, ACCORD, VADT şi UKPDS 80 afirmă totuşi că rezultatele prezentate mai sus nu sunt aplicabile la grupe de diabetici cu durată scurtă a diabetului şi fără complicaţii CV. La aceştia, un tratament intensiv al glicemiei -  pe cât posibil fără hipoglicemii – este esenţial pentru un prognostic bun de lungă durată.

Concluzii şi recomandări practice.

        Recomandările prezentate în continuare reprezintă o compilaţie a recomandărilor Asociaţiei Germane de Diabet (1), a unei prezentări a profesorului H. H. Klein de la Universitatea din Bochum, Germania (2), a unui recent articol publicat în revista Circulation de Skyler şi colaboratori reprezentând punctul de vedere al Asociaţiei Americane de Diabet şi a celei de Cardiologie (3) precum şi din experienţa personală.

        Concluzia lui Skyler şi colaboratori este că noile studii nu modifică în mod esenţial gândirea terapeutică de până acum care recomanda o valoare a HbA1c de sub 7%, ci implică mai degrabă o stratificare a strategiei terapeutice în funcţie de factori de risc.

A.        O scădere a HbA1c la o valoare de 6,5% poate prezenta avantaje faţă de o scădere la doar 7%, în următoarele condiţii:

            1. Hipoglicemiile (mai ales severe) pot fi evitate

            2. Efectul terapeutic poate fi atins fără o creştere marcată în greutate

            3. Se evită folosirea unor combinaţii medicamentoase (de regulă mai mult decât două antidiabetice orale) a căror interacţiuni sau efecte secundare sunt puţin cunoscute. Dacă terapie cu două antidiabtice orale nu dă rezultatele scontate, se recomandă iniţierea unui tratament cu insulină + un antidiabtic oral (de regulă metformin).

B.        Practic valoarea HbA1c trebuie să se situeze în jurul valorii de 7%, argumente pentru a aspira la alte valori pot fi urmatoarele:

            1. HbA1c sub 7% (în jurul a 6,5%):

- la pacienţi cu durată scurtă a diabetului si fără complicaţii CV sau risc CV  crescut

                        - pacienţi la care această valoare poate fi obţinută fără apariţia de hipoglicemii

             2. HbA1c peste 7% (în jurul a 7,5% sau chiar peste)

                        - pacienţi cu boli CV sau risc CV crescut care necesită cantităţi mari de insulină având astfel un risc crescut pentru hipoglicemii şi creşteri marcate în greutate.

C.    Lipsa efectelor benefice ale unui tratament intensiv al hiperglicemiei, precum si date impresionante vizând scăderea mortalităţii prin controlul celorlalţi factori de risc (de ex. prin terapia hipertensiunii arteriale, a dislipidemiei, tratamentul cu aspirină precum şi modificarea stilului de viaţă – vezi Steno-2) arată importanţa tratamentului multifactorial la pacienţii cu diabet zaharat.

D.    Datele privind scăderea mortaliţăţii CV printr-un tratament intensiv al hiperglicemiei rămân însă puternice la pacinţi cu tip 1 de diabet. O terapie intensivă este în continuare recomandată la aceştia. Atingerea obiectivelor terapeutice nu trebuie însă nici aici să aibă loc cu preţul apariţiei hipoglicemiilor, iar tratamentul trebuie condus cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare.

Autor: Dr. med. Alin Stirban.

Literatură:

(1)               Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft zur Therapie des Typ 2 Diabetes mellitus, aktualisiert 10/2008 (Link: http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_Dm_Typ2_Update_2008.pdf).

(2)               H.H. Klein. Wie weit soll der Blutzucker beim Typ 2 Diabetes abgesenkt werden? Die Situation nach ACCORD, ADVANCE und VADT. Kirchheim Forum Diabetes und FID- Symposium, 31.10.1.11.2008 Wiesbaden, Deutschland.