Noi aspecte patogenetice ale insuficienţiei cardiace

Congresul Societăţii Europene de Cardiologie – München 2008

Autori:

Dr. Paul Enuş-Răduca, Dr. Alexandra Pop

 Substratul fiziopatologic al insuficienţei cardiace a fost un subiect intens dezbătut al ultimelor decade. Subiectul a fost reluat şi cu ocazia Congresului Societăţii Europene de Cardiologie desfăşurat anul acesta la München, unde Prof. Dr. Javier Diez Martinez, Centro de Investigacion Medica Aplicada, Pamplona, Spania a susţinut o prezentare detaliată, conţinând atât datele consacrate, cât şi cele noi, dar mai ales cele pe care le credeam consacrate şi asupra cărora studii recente aruncă o lumină nouă.

Iniţial cauza principală a insuficienţei cardiace a fost considerată retenţia exagerată de sare şi apă, determinată de modificările fluxului sangvin renal (modelul cardiorenal). Ulterior, introducerea în practica clinică a medicaţiei hemodinamice a relevat faptul că insuficienţa cardiacă se asociază cu o scădere a debitului cardiac şi cu o vasoconstricţie periferică excesivă (modelul hemodinamic). Pentru ca mai târziu să se demonstreze că, în urma deteriorării funcţiei cardiace se activează mediatori destinaţi conservării unei hemodinamici normale, mediatori care într-un sens mai larg conduc însă la rezultate nocive (modelul neuroumoral-imunoinflamator). Actualmente interesul ştiinţific este centrat pe înţelegerea complexului de modificări genetice, moleculare, celulare şi interstiţiale care au loc la nivelul miocardului în cadrul insuficienţei cardiace şi care conduc la modificarea formei, structurii şi funcţiei ventriculare (modelul remodelării cardiace). Potrivit spuselor Dr. Diez Martinez, este importantă în acest moment elucidarea mecanismelor prin care modificările ciclului vital al cardiomiocitelor împreună cu dezechilibrul dintre sinteza şi degradarea matricei extracelulare conduc la compromiterea funcţiei şi a geometriei ventriculare.

Cardiomiocitele adulte sunt celule diferenţiate care, în condiţii fiziologice se pot hipertrofia, dar nu şi prolifera. Aşadar moartea acestora, fie prin apoptoză fie prin necroză, exercită un impact defavorabil asupra populaţiei celulare a miocardului. Un studiu publicat în anul 2003 [1] descria o apoptoză excesivă a cardiomiocitelor la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Era vorba de pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi cardiopatie hipertensivă, la care apoptoza era semnificativ crescută faţă de pacienţii care prezentau cardiopatie hipertensivă fără insuficienţă cardiacă. Un alt studiu din anul 2005 [2] , sugera că în cadrul procesului de apoptoză se activează proteine, precum caspazele sau anexinele, care lizează proteinele contractile şi scad disponibilitatea ionilor de Ca. S-a ajuns astfel la concluzia că procesul de apoptoză a cardiomiocitelor, pe de o parte prin reducerea numărului de celule miocardice, pe de altă parte prin scăderea contractilităţii miocitelor restante, conduce în timp la disfuncţie sistolică.

 O descoperire constantă la nivelul miocardului pacienţilor cu insuficienţă cardiacă o reprezintă alterarea atât cantitativă cât şi calitativă a matricei extracelulare, în special la nivelul colagenului fibrilar tip I şi III. Din punct de vedere histologic, aceste alterări pot adopta 2 modele: fibroza, difuză sau localizată, secundară acumulării interstiţiale exagerate de fibre (când sinteza este relativ crescută în comparaţie cu degradarea) sau alterarea excesivă a reţelei de colagen din jurul cardiomiocitelor – endomisium - sau din jurul grupurilor de cardiomiocite – perimisium (când degradarea predomină asupra sintezei). Fibroza difuză este caracteristică cardiomiopatiilor hipertrofiante, precum cardiopatia hipertensivă, cardiomiopatia diabetică sau cardiopatia asociată stenozei aortice. Fibroza localizată o întâlnim în cardiopatia ischemică, mai ales asociată infarctului miocardic. Alterarea reţelei de colagen este caracteristică cardiomiopatiei dilatative idiopatice. Studii precum cel publicat de Brilla CG şi colaboratorii în 2003 [3] au sugerat că alterările colagenului miocardic se asociază cu disfuncţia diastolică.

Studiile mai recente aruncă însă o lumină nouă asupra remodelării miocardice, susţine Dr. Diez Martinez; şi anume, rolurile s-ar putea inversa, modificările patologice ale compartimentului cardiomiocitar fiind implicate în producerea disfuncţiei diastolice, iar modificările asociate reţelei de colagen în producerea disfuncţiei sistolice. El a prezentat şi rezultatele grupei proprii de cercetare [4] , pe 39 de pacienţi hipertensivi, dintre care 16 prezentau insuficienţă cardiacă de tip sistolic, iar 23 insuficienţă cardiacă de tip diastolic. Pacienţilor li s-a efectuat biopsie endomiocardică pentru a se putea cuantifica fracţia de colagen misial (endomisium plus perimisium) la nivelul fibrelor musculare miocardice. La subiecţii normotensivi (control) procentul de colagen misial a fost de 84%. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă de tip diastolic au prezentat valori scăzute ale colagenului misial (36%), în timp ce la pacienţii cu insuficienţă sistolică fracţia de colagen misial practic s-a inversat (16% colagen misial, respectiv 84% colagen nonmisial). La aceşti pacienţi cantitatea ce colagen peri plus endomisial a fost semnificativ scăzută atât faţă de subiecţii normotensivi cât şi faţă de subiecţii cu insuficienţă cardiacă diastolică. Nu au existat modificări semnificative statistic între cantitatea totală de colagen prezentă la pacienţii cu insuficienţă sistolică şi cei cu insuficenţă diastolică. Concluzia autorilor: degradarea excesivă a colagenului misial la nivelul fibrelor miocardice poate fi  pusă în legătură cu degradarea funcţiei sistolice la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă cardiacă.

Un ultim aspect al prezentării Dr. Diez Martinez a fost cel al rolului titinei în reglarea funcţiei diastolice. Titina (conectina) este al treilea filament al fibrelor musculare (după miofilamentele de actină, respectiv miozină). Este o proteină gigant, care se extinde la nivelul sarcomerului de la discul Z până la linia M. Molecule succesive de titină, aşezate cap la cap sau coadă la coadă formează un filament continuu de-a lungul întregii miofibrile. Titina menţine aranjamentul structural al miofilamentelor de actină şi miozină şi funcţionează când este extinsă ca un resort (arc) molecular, care dezvoltă rigiditate musculară pasivă (passive muscle stiffness), un determinant important al umplerii distolice [5] . Molecula de titină prezintă 2 isoforme: N2BA (isoforma mai compliantă) şi N2B (isoforma mai rigidă). Procese patologice precum hipertrofia cardiomiocitelor asociată insuficienţei cardiace pot conduce la creşterea rigidităţii pasive datorită alterărilor produse la nivelul moleculelor de titină.

 Nagueh SF şi colaboratorii au efectuat un studiu la 20 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi 6 subiecţi sănătoşi (control) [6] , la care au urmărit dacă modificările cantitative ale titinei influenţează funcţia ventriculară stângă.  Nu s-au observat modificări semnificative la nivelul cantităţii totale de titină. Dintre cei 20 de pacienţi investigaţi, 7 prezentau un model de relaxare ventriculară uşor modificat, 6 umplere ventriculare pseudonormală, iar 7 pacienţi prezentau umplere ventriculară deficitară. Raportul dintre isoformele titinei, N2BA : N2B a fost cel mai crescut la primii pacienţi, intermediar la cei cu umplere pseudonormală, respectiv cel mai scăzut la pacienţii cu umplere deficitară. Corelând aceste valori cu date ecocardiografice autorii concluzionează :  modificările de expresie ale celor două isoforme ale titinei pot avea un impact semnificativ asupra umplerii diastolice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, datorită alterării rigidităţii miocardice pasive.