Omacor®: date actuale şi recomandări terapeutice
Acizii graşi omega-3 polinesaturaţi provin din uleiul de peşte sau a altor fructe de mare, fiind capabili să reducă trigliceridele şi să scadă riscul cardiovascular. În literatura engleză nomenclatura extractelor care îndeplinesc exigenţele organizaţiei americane pentru aprobarea medicamentelor (U.S. Food and Drug Administration) este aceea de “prescription omega-3-acid (POM3) ethyl ester”1. Această denumire o vom prelua şi pentru articolul de faţă.
Scurt istoric.
Multe din descoperirile medicale îşi au originea în analiza unor date epidemiologice. Aşa s-a întâmplat şi în cazul uleiului de peşte. Exploratorii arctici făcuseră interesanta observaţie că eschimoşii, în ciuda unui consum alimentar foarte crescut de grăsimi, arareori sufereau de boală coronariană. Enigma a putut fi descifrată doar când doi cercetători danezi Bang şi Dyberg au analizat atent statisticile de mortalitate coronariană a două populaţii trăind apropiat geografic, dar cu obişnuinţe alimentare foarte diferite: eschimoşi din Groenlanda pe de o parte şi danezii care trăiau în Groenlanda pe de altă parte. Eschimoşii mureau arareori din motive cardiace, pe când danezii sufereau adeseori de moarte de cauză coronariană. Explicaţia a fost aceea că alimentaţia bogată în acizi graşi polinesaturaţi omega-3 a eschimoşilor oferea protecţie cardiovasculară2. Din acest moment s-a trecut la evaluarea clinică a acestei ipoteze -care a putut fi confirmată - precum şi la producerea unor preparate cu o concentraţie şi puritate crescută a acestor acizi.
Ce este “Omacor”?
Omacor®, (Produs de Pronova Biopharma Norge, Norvegia, drepturile de marketing fiind deţinute de firma Solvay) constituie un POM3, reprezentând totodată o medicaţie orală hipolipemiantă constituită din capsule gelatinoase cu greutatea de 1g conţinând etil esteri ai acizilor graşi omega-3 în următoarele cantităţi: 460 mg etil ester al acidului eicosapentaenoic (EPA), 380 mg etil ester al acidului docosahexaenoic (DHA), precum şi aproximativ 60 mg de etil esteri ai altor acizi omega-3 totalizând astfel cel puţin 900 mg de etil esteri ai acizilor omega-3 per capsulă. Conţinutul este completat de 4 mg (6 IU) de vitamină E per capsulă.
Date clinice şi experimentale.
Numeroase date provenind din studii experimentale, clinice sau epidemiologice sugerează că etil-esteri ai acizilor omega-3 polinesaturaţi derivaţi din ulei de peşte protejează împotriva bolilor cardiovasculare3-7 şi a insuficienţei cardiace8. Printre mecanismele discutate se numără scăderea agregării plachetare9 şi a sintezei de citokine, inhibiţia interacţiunii leucocite/endoteliu10, 11, prevenirea aritmiilor cardiace fatale datorate ischemiei12 precum şi reducerea stresului oxidativ13. Îmbunătăţirea funcţiei endoteliale joacă la rândul ei un rol major. Vom face o scurtă trecere în revistă a câtorva din cele mai importante mecanisme.
Efecte benefice cardiace.
Numeroase date provenite din trialuri pentru prevenţia primară sau secundară au arătat că acizii graşi omega-3 proveniţi din ulei de peşte reduc numărul evenimentelor de moarte subită şi mortalitatea cardiacă totală1. Asociaţia Americană de Cardiologie (American Heart Association) recomandă consumul de ulei de peşte datorită următoarelor efecte cardiovasculare benefice: 1) scăderea riscului de aritmii cardiace majore care duc la moarte subită; 2) scăderea valorilor trigliceridelor; 3) scăderea ratei de creştere a plăcilor de ateroscleroză şi 4) scăderea moderată a tensiunii arteriale. Câteva studii au sugerat chiar că acizii graşi omega-3 reduc ateroscleroza carotidiană şi astfel riscul de a dezvolta AVC1.
Scăderea riscului de aritmii cardiace a putut fi cel mai concludent demonstrat de către un studiu european desfăşurat în Italia (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto Miocardico Prevenzione- GISSI)7. În acest studiu de profilaxie secundară desfăşurat pe o perioadă medie de 3,5 ani, 11,323 de pacienţi max. 3 luni post infarct miocardic au fost randomizaţi să primească P-OM3 (1 g/zi)(grupul 1), vitamină E (300 mg/zi)(grupul 2), POM3 (1 g/zi) şi vitamină E (300 mg/zi)(grupul 3), sau terapie obişnuită post-infarct. Terapia standard post-infarct miocardic a fost aplicată deci în fiecare din cele 4 grupe investigate. Rezultatele studiului au arătat că: 1) vitamina E nu a avut nici un efect asupra evenimentelor cardiovasculare; 2) POM3 au redus semnificativ endpoint-ul mortalitate, infarct miocardic nefatal precum şi AVC nefatal cu 14%; 3) POM3 au redus semnificativ mortalitatea de cauză cardiovasculară plus infarct miocardic nefatal şi AVC nefatal cu 11%; 4) efectele benefice ale POM3 au devenit semnificative statistic între 3 şi 6 luni; 5) beneficiile POM3 au putut fi demonstrate suplimentar faţă de terapia şi dieta de bază; şi 6) P-OM3 au fost bine toleraţi. Aceste efecte precoce post-infarct ale POM3 asupra reducerii mortalităţii au fost explicate în primul rând prin capacitatea antiaritmică a acestora, sugerând totodată că efectele benefice ale POM3 le depăşesc pe acelea datorate scăderii concentraţiei de lipide.
Scăderea trigliceridelor. Principala indicaţie terapeutică a POM3 este scăderea trigliceridelor. În trialuri investigând monoterapia la persoane cu diverse grade de hipertrigliceridemie, POM3 au scăzut valorile trigliceridelor cu 20-50%, efectele cele mai pronunţate apărând la pacienţii cu valori iniţiale ale TG mai crescute. În multe din aceste studii, LDL colesterolul a crescut de asemenea cu 10-50% iar HDL colesterolul cu 10-15%14. Important de menţionat este faptul că POM3 administraţi împreună cu statine au adus îmbunătăţiri suplimentare ale parametrilor lipidici, producând creşteri minimale ale valorilor de LDL colesterol1.
Îmbunătăţirea funcţiei vasculare. Disfuncţia endotelială (DE) precede cu decenii apariţia complicaţiilor cardiovasculare15, iar metodele care detectează DE permit totodată diagnosticarea precoce a pacienţilor cu risc crescut cardiovascular. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 (DZT2) prezintă încă din stadiile incipiente ale bolii o DE pronunţată, ca marker al unui risc cardiovascular crescut16. S-a sugerat că tratamentul DE previne totodată dezvoltarea aterosclerozei17, iar câteva studii au încercat să demonstreze această ipoteză18-22. O îmbunătăţire a funcţiei endoteliale a-jeun cu acizi omega-3 polinesaturaţi a putut fi demonstrată pentru pacienţii cu hipercolesterolemie4, diabet23, boală coronariană24, precum şi la subiecţi supuşi unui transplant cardiac25.
De menţionat este faptul că pacienţii cu DZT2 prezintă atât a-jeun o DE, cât şi o înrăutăţire tranzitorie a acesteia postprandial19, 26. Cauzele sunt legate de modificările metabolice pronunţate cum ar fi hiperglicemia, hipertrigliceridemia26, absorbţia de toxine alimentare27 sau stress-ul oxidativ28 care apar după masă. Importanţa perturbărilor metabolice în perioada postprandială în apariţia complicaţiilor cardiovasculare29, 30 şi diabetice31 a fost scoasă în evidenţă de nenumărate ori. Să nu uităm că petrecem cea mai bună parte a zilei (aprox. 2/3) în stare postprandială. În felul acesta, DE postprandială ar putea juca un rol important în dezvoltarea unor complicaţii diabetice sau cardiovasculare, iar corectarea acesteia ar putea rezulta într-o importantă profilaxie30 a aterosclerozei. Date recente ale grupei noastre de cercetare sugerează că POM3 au efecte benefice în prevenirea disfuncţiei endoteliale postprandiale la pacienţii cu diabet zaharat.
Elemente de siguranţă ale terapiei.
Există un bun consens în ceea ce priveşte efectele benefice cardiovasculare ale consumului de peşte şi mai ales a uleiului de peşte. O problemă a consumului de peşte, însă, îl constituie faptul că odată cu poluarea apelor şi mărilor a crescut şi cantitatea de toxine conţinute în carnea şi uleiul de peşte. Mercurul este cu siguranţă una dintre toxinele cele mai temute în preparate derivate din peşte, datorită efectelor neurologice nefaste asupra consumatorilor, dar şi a descendenţilor acestora (efecte de foarte lungă durată). Riscul de contaminare este însă mai mare pentru consumul de carne de peşte şi mai puţin pentru consumul de ulei de peşte deoarece mercurul nu este liposolubil. POM3 (Omacor®) prezintă avantajul major al unui proces riguros de detoxifiere.
Indicaţiile tratamentului cu Omacor®
1. După infarct miocardic ca şi terapie adjuvantă în profilaxia secundară, suplimentar altor terapii cum ar fi statine, inhibitori ai agregării plachetare, betablocanţi, inhibitori ai enzimei de conversie, etc.
2. În tratamentul hipertrigliceridemiei endogene suplimentar dietei, dacă aceasta nu este suficientă, de ex. în cazul:
hipertrigliceridemiei de tip IV
hipertrigliceridemiei de tip IIb/III în combinaţie cu statinele, în cazul în care tratamentul cu statine nu duce la scăderea dorită a trigliceridelor. Experienţa noastră clinică arată rezultate foarte bune ale acestei asocieri.
3. Tot mai multe date clinice sugerează că tratamentul cu POM3 are efecte benefice prevenind apariţia aterosclerozei. Pentru această indicaţie însă nu există încă recomandări internaţionale.
Dozarea tratamentului cu Omacor®
- După infarct miocardic: 1 capsulă de 1g pe zi.
- În tratamentul hipertrigliceridemiei: 2 capsule a câte 1g pe zi; în cazul în care efectele nu sunt suficiente, doza poate fi crescută la 4 capsule pe zi. Administrarea se face odată cu mesele principale. Nu există date suficiente legate de administrarea la copii, vârstnici peste 70 de ani şi pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.
Autor: Dr. med. Alin Ştirban
Centrul de Diabet, Centrul Inimii şi de Diabet NRW,
Bad Oeynhausen, Germania.
Notă: literatura o găsiţi la finalul acestei pagini.
Literatura:
(1) Bays H. Rationale for prescription omega-3-acid ethyl ester therapy for hypertriglyceridemia: a primer for clinicians. Drugs Today (Barc ) 2008 March;44(3):205-46.
(2) Harrison N, Abhyankar B. The mechanism of action of omega-3 fatty acids in secondary prevention post-myocardial infarction. Curr Med Res Opin 2005 January;21(1):95-100.
(3) West SG, Hecker KD, Mustad VA et al. Acute effects of monounsaturated fatty acids with and without omega-3 fatty acids on vascular reactivity in individuals with type 2 diabetes. Diabetologia 2005 January;48(1):113-22.
(4) Mori TA, Watts GF, Burke V, Hilme E, Puddey IB, Beilin LJ. Differential effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on vascular reactivity of the forearm microcirculation in hyperlipidemic, overweight men. Circulation 2000 September 12;102(11):1264-9.
(5) Goodfellow J, Bellamy MF, Ramsey MW, Jones CJ, Lewis MJ. Dietary supplementation with marine omega-3 fatty acids improve systemic large artery endothelial function in subjects with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2000 February;35(2):265-70.
(6) Schmidt EB, Arnesen H, de Caterina R, Rasmussen LH, Kristensen SD. Marine n-3 polyunsaturated fatty acids and coronary heart disease. Part I. Background, epidemiology, animal data, effects on risk factors and safety. Thromb Res 2005;115(3):163-70.
(7) Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105(16):1897-903.
(8) Yamagishi K, Nettleton JA, Folsom AR. Plasma fatty acid composition and incident heart failure in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J 2008 November;156(5):965-74.
(9) Lorenz R, Spengler U, Fischer S, Duhm J, Weber PC. Platelet function, thromboxane formation and blood pressure control during supplementation of the Western diet with cod liver oil. Circulation 1983 March;67(3):504-11.
(10) Lehr HA, Hubner C, Finckh B et al. Dietary fish oil reduces leukocyte/endothelium interaction following systemic administration of oxidatively modified low density lipoprotein. Circulation 1991 October;84(4):1725-31.
(11) Kim DN, Eastman A, Baker JE et al. Fish oil, atherogenesis, and thrombogenesis. Ann N Y Acad Sci 1995 January 17;748:474-80.
(12) McLennan PL, Abeywardena MY, Charnock JS. Dietary fish oil prevents ventricular fibrillation following coronary artery occlusion and reperfusion. Am Heart J 1988 September;116(3):709-17.
(13) Chen LY, Lawson DL, Mehta JL. Reduction in human neutrophil superoxide anion generation by n-3 polyunsaturated fatty acids: role of cyclooxygenase products and endothelium-derived relaxing factor. Thromb Res 1994 November 15;76(4):317-22.
(14) Bays H. Clinical overview of Omacor: a concentrated formulation of omega-3 polyunsaturated fatty acids. Am J Cardiol 2006 August 21;98(4A):71i-6i.
(15) Pepine CJ. Clinical implications of endothelial dysfunction. Clin Cardiol 1998 November;21(11):795-9.
(16) Calles-Escandon J, Cipolla M. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective. Endocr Rev 2001 February;22(1):36-52.
(17) Guerci B, Kearney-Schwartz A, Bohme P, Zannad F, Drouin P. Endothelial dysfunction and type 2 diabetes. Part 1: physiology and methods for exploring the endothelial function. Diabetes Metab 2001 September;27(4 Pt 1):425-34.
(18) Guerci B, Bohme P, Kearney-Schwartz A, Zannad F, Drouin P. Endothelial dysfunction and type 2 diabetes. Part 2: altered endothelial function and the effects of treatments in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab 2001 September;27(4 Pt 1):436-47.
(19) Stirban A, Negrean M, Stratmann B et al. Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006 September;29(9):2064-71.
(20) O'Driscoll G, Green D, Maiorana A, Stanton K, Colreavy F, Taylor R. Improvement in endothelial function by angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 1999 May;33(6):1506-11.
(21) Mangoni AA, Sherwood RA, Asonganyi B, Swift CG, Thomas S, Jackson SH. Short-term oral folic acid supplementation enhances endothelial function in patients with type 2 diabetes. Am J Hypertens 2005 February;18(2 Pt 1):220-6.
(22) Ceriello A, Assaloni R, Da RR et al. Effect of atorvastatin and irbesartan, alone and in combination, on postprandial endothelial dysfunction, oxidative stress, and inflammation in type 2 diabetic patients. Circulation 2005 May 17;111(19):2518-24.
(23) McVeigh GE, Brennan GM, Johnston GD et al. Dietary fish oil augments nitric oxide production or release in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1993 January;36(1):33-8.
(24) Tagawa H, Shimokawa H, Tagawa T, Kuroiwa-Matsumoto M, Hirooka Y, Takeshita A. Long-term treatment with eicosapentaenoic acid augments both nitric oxide-mediated and non-nitric oxide-mediated endothelium-dependent forearm vasodilatation in patients with coronary artery disease. J Cardiovasc Pharmacol 1999 April;33(4):633-40.
(25) Fleischhauer FJ, Yan WD, Fischell TA. Fish oil improves endothelium-dependent coronary vasodilation in heart transplant recipients. J Am Coll Cardiol 1993 March 15;21(4):982-9.
(26) Ceriello A, Taboga C, Tonutti L et al. Evidence for an independent and cumulative effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on endothelial dysfunction and oxidative stress generation: effects of short- and long-term simvastatin treatment. Circulation 2002 September 3;106(10):1211-8.
(27) Negrean M, Stirban A, Stratmann B et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro- and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr 2007 May;85(5):1236-43.
(28) Anderson RA, Evans LM, Ellis GR et al. Prolonged deterioration of endothelial dysfunction in response to postprandial lipaemia is attenuated by vitamin C in Type 2 diabetes. Diabet Med 2006 March;23(3):258-64.
(29) Lefebvre PJ, Scheen AJ. The postprandial state and risk of cardiovascular disease. Diabet Med 1998;15 Suppl 4:S63-S68.
(30) Tushuizen ME, Diamant M, Heine RJ. Postprandial dysmetabolism and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Postgrad Med J 2005 January;81(951):1-6.
(31) Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? Diabetes 2005 January;54(1):1-7.
