Autor: Dr. Nicoleta Mitroi, medic specialist Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova.		Incretinele: o formă modernă de terapie a diabetului zaharat.

Introducere

Îngrijirea persoanelor cu diabet zaharat tip 2 (DZ 2) este complexă şi dinamică. În cadrul ei, farmacoterapia se adresează atât controlului glicemic, cât şi celorlalţi factori de risc asociaţi. Pentru a înţelege locul fiecărei clase terapeutice în farmacoterapia DZ 2 menţionăm faptul că diabetogeneza este un proces complex fiind necesară vizarea tuturor mecanismelor patogenice; de asemenea, se va acorda o atenţie deosebită prezervării funcţiei celulelor beta şi momentului în care este prezentă hiperglicemia: bazal sau postprandial.        

Patogeneza DZ tip 2

Factorii care intervin în patogeneza diabetului zaharat tip 2 sunt:

- disfuncţia celulei beta reprezentată de scăderea secreţiei de insulină şi amilină, precum şi de creşterea producţiei de glucagon

- insulinorezistenţa hepatică, ceea ce determină creşterea producţiei de glucoză

- insulinorezistenţa musculară conducând la scăderea captării glucozei

- ţesutul adipos în exces, ectopic şi disfuncţional

- deficitul de hormoni incretinici

- hiperactivarea sistemului endocanabinoid

- disfuncţia tubulară renală: creşte reabsorbţia glucozei

- insulinorezistenţa de la nivel cerebral determinând absenţa inhibiţiei apetitului în condiţiile hiperinsulinemiei compensatorii (1,2).

           Efectul incretinic

   Efectul incretinic este produs de hormonii intestinali şi se defineşte prin amplificarea secreţiei de insulină. Acestui efect i se datorează potenţarea secreţiei de insulină în cazul administrării orale de glucoză comparativ cu administrarea intravenoasă, aproximativ 70% din această secreţie insulinică atribuindu-i-se efectului incretinic. El este redus încă din stadiul de prediabet, acest deficit accentuându-se pe parcursul evoluţiei bolii (3).

   Mecanismul constă în eliberarea de către mucoasa intestinală  a unor factori umorali (glucose-dependent insulinotropic peptide=GIP şi glucagon-like peptide-1=GLP-1) şi este declanşat de ingestia alimentară. Denumirea de incretine provine de la „intestinal secretion of insulin” (4).

   GIP este un peptid cu 42 de aminoacizi secretat de celulele K din duoden şi porţiunea proximală a jejunului. GLP-1 este produs de celulele L de la nivelul tractului gastrointestinal distal sub forma unui peptid inactiv; activarea lui are loc în urma clivajului posttranslaţional a şase aminoacizi de la nivelul capătului amino (5,6).

   GIP şi GLP-1 sunt rapid degradaţi sub acţiunea unei enzime proteolitice numită DPP-4 (dipeptidil peptidaza-4), iar apoi sunt eliminaţi renal. Astfel, timpul de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ 5 minute pentru GIP şi 1-2 minute pentru GLP-1. Efectul DPP-4 asupra GIP şi GLP-1 constă în clivarea a doi aminoacizi de la capătul amino (7).

          Efectele fiziologice ale GIP şi GLP-1

    Sunt mediate de interacţiunea cu receptorul specific (GLP-1 R). Acesta este prezent atât la nivel pancreatic, cât şi pulmonar, renal, cerebral şi cardiac.

   GIP şi GLP-1 stimulează eliberarea de insulină dependent de nivelul glicemiei, ceea ce înseamnă că nu vor determina apariţia hipoglicemiei. De asemenea, studiile în vitro (culturi de celule animale şi umane) şi in vivo (rozătoare) au arătat că activarea GLP-1 R conduce şi la creşterea masei beta-celulare, efect datorat atât stimulării proliferării, cât şi inhibiţiei apoptozei celulelor beta (8,9,10).

   Prin prezenţa receptorilor specifici şi la alte nivele în afara pancreasului, GLP-1 exercită următoarele efecte:

- inhibarea secreţiei de glucagon dependentă de glucoză. Pe de altă parte, GIP nu influenţează secreţia de glucagon.

- încetinirea evacuării gastrice, ceea ce va conduce la diminuarea excursiilor glicemice postprandiale.

- creşterea senzaţiei de saţietate, scăderea în greutate.

- cardioprotecţie, ameliorarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng post-infarct miocardic (11,12,13).

          Folosirea incretinelor în tratamentul DZ tip 2

    Aşa după cum am menţionat anterior, efectul incretinic este diminuat la persoanele cu diabet zaharat. Aceştia sunt caracterizaţi de o secreţie scăzută a GLP-1, dar păstrează capacitatea de răspuns la administrarea exogenă a acestuia. Pe de altă parte, timpul de înjumătăţire plasmatic al GIP şi GLP-1 este extrem de scurt.

 În aceste condiţii, au fost dezvoltate următoarele clase terapeutice pentru persoanele cu DZ tip 2:

1. analogii de glucagon-like peptide-1 (liraglutida)
2. agoniştii de receptor de GLP-1 (exenatida)  
3. inhibitorii de dipeptidil-peptidaza-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina).

   În ceea ce priveşte liraglutida şi exenatida, acestea stimulează secreţia de insulină dependentă de glucoză, restabilesc efectul incretinic, scad secreţia de glucagon, cresc masa de celule beta şi inhibă apoptoza, încetinesc golirea gastrică, reduc aportul caloric însoţindu-se de scădere ponderală, ameliorează funcţia ventriculară post-infarct de miocard şi determină o reducere uşoară a LDL-colesterolului. Ca şi dezavantaje ale utilizării incretinmimeticelor menţionăm: administrarea injectabilă, reacţiile digestive şi costul ridicat al tratamentului. Inhibitorii de DPP-4 blochează enzima care inactivează GLP-1 şi astfel cresc timpul de acţiune al acestuia, efectul incretinic, stimulează secreţia de insulină, scad secreţia de glucagon, cresc sensibilitatea celulei beta la acţiunea glucozei, sunt caracterizaţi de neutralitate ponderală, determină o scădere uşoară a trigliceridelor serice şi creşterea HDL-colesterolului (14). Tot în categoria avantajelor acestei terapii menţionăm faptul că se administrează oral, ceea ce creşte aderenţa la tratament. Costul lor crescut constituie un dezavantaj. Referitor la locul pe care incretinele îl ocupă în controlul glicemic, menţionăm faptul că atât sitagliptina cât şi exenatida sunt incluse în opţiunile de tratament a hiperglicemiei postprandiale în ghidul IDF (International Diabetes Federation) 2007 (15); de asemenea, incretinele sunt prezente in consensul ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) din 2008 (16), iar American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) recomandă includerea sitagliptinei în cadrul primei linii terapeutice antihiperglicemiante şi a exenatidei în ce-a de-a doua (17).

Principalele caracteristici ale incretinelor

          Referinţe:

1. Hâncu N, Niţă C, Roman G. Farmacoterapia controlului glicemic în diabetul zaharat tip 2. În: Hâncu N şi colab. Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Echinox; 2008

2. DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58: 773-95

3. Triplitt CL. New technologies and therapies in the management of diabetes. American Journal of Managed Care 2007; 13: 47-54

4. Lichiardopol R. Rolul incretinelor în diabetul zaharat. Hipocrate Diabetes oct 2009: 21-23

5. Fehmann HC, Goke R, Goke B. Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulin releasing polypeptide. Endocr Rev 1995; 16: 390-410

6. Dincă M şi colab. Incretinele-aspecte fiziopatologice şi terapeutice. Craiova Medicală 2008; 10(4): 227-229

7. Deacon CF et al. Both sc and iv administered glucagon-like peptide-1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and healthy subjects. Diabetes 1995; 44: 1126-31

8. Perfetti R et al. Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old-glucose intolerant rats. Endocrinology 2000; 141: 4600-5

9. Del Prato S et al. Beta- and alpha-cell dysfunction in type 2 diabetes. Horm Metab Res 2004; 36(11-12): 775-781

10. McIntosh CH. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and diabetes therapy. Front Biosci 2008; 13: 1753-1773

11. Kastin AJ et al. Interactions of GLP-1 with the blood-brain barrier. J Mol Neurosci 2002; 18: 7-14

12. Yamada Y et al. Pancreatic and extrapancreatic effects of gastric inhibitory polypeptide. Diabetes 2006; 55: 86-91

13. VanDeKoppel S et al. Managed care perspective on three new agents for type 2 diabetes. J Manag Care Pharm 2008; 14(4): 363-80

14. Amori RE et al. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. JAMA 2007; 298: 194-206

15. International Diabetes Federation 2007. Guideline for management of postmeal glucose. Available at www.idf.org

16. Nathan DM et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetologia 2008; 51: 8-11

17. Jellinger PS et al. Road maps to achieve glycemic control in type 2 diabetes mellitus: ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocr Pract 2007; 13(3): 260-268