Terapia orală a diabetului zaharat de tip 2
Sulfonilureicele
Sulfonilureicele îşi exercită acţiunea hipoglicemiantă prin stimularea secreţiei endogene de insulină. În funcţie de structură, acţiune şi efecte ele se pot clasifica în:
· Sulfonilureice de generaţia I
- Tolbutamid
- Clorpropamid
· Sulfonilureice de generaţia a II-a
- Glibenclamid
- Gliclazid
- Glipizid
- Gliquidon
- Glibornurid
· Sulfonilureice de generaţia a III-a
- Glimepirid
Dintre cele şapte preparate sulfonilureice aprobate în Germania numai Glibenclamidul şi Glimepiridul prezintă importanţă practică. Preparatele ce determină o eliberare insulinică mai de scurtă durată, precum Glipizidul şi Tolbutamidul, împreună cu Gliquidonul, un preparat eliminat preponderent prin bilă sunt din păcate puţin utilizate. O stimulare de scurtă durată a eliberării insulinei la mesele principale scade pericolul hipoglicemiilor. Mai mult decât atât, insulina este oferită mai adecvat nevoilor organismului decât în cazul substanţelor cu acţiune prelungită. O poziţie de mijloc o ocupă Glimepiridul, care prezintă o acţiune de lungă durată precum şi o eliberare de insulină rapidă şi cu durată redusă la momentul meselor principale. Gliquidonul şi Glimepiridul (cel din urmă cu anumite limitări) pot fi administrate şi în condiţiile unei insuficienţe renale cu condiţia monitorizării atente a parametrilor metabolici. Restul sulfonilureicelor nu pot fi folosite la pacienţi cu insuficienţă renală de grad înalt (creatinină > 2mg/dl).
4.1. Mecanism de acţiune
Acţiunea principală a tuturor sulfonilureicelor este de a stimula producţia şi secreţia insulinei indusă de glucoză la nivelul celulelor β ale insulelor pancreatice Langerhans. Mecanismul de acţiune constă în legarea medicamentului de receptori specifici pentru sulfonilureice (SUR) cu închiderea consecutiă a canalelor de potasiu dependente de ATP din membrana celulelor insulare. Aceasta duce la depolarizarea membranei şi ulterior la deschiderea canalelor de calciu voltaj-dependente. Se produce astfel un influx de calciu, care va acţiona ca mesager secundar în interiorul celululei, determinând secreţia de insulină. Mai mult decât atât, toate preparatele sulfonilureice prezintă şi un efect extrapancreatic în sensul îmbunătăţirii acţiunii periferice a insulinei. Din punct de vedere al efectului hipoglicemic acest aspect este însă prea redus la majoritatea sulfonilureicelor pentru a fi important clinic. O excepţie o constituie însă Glimepiridul unde efectul periferic joacă un rol mai important, observându-se comparativ cu restul preparatelor nivele mai scăzute ale insulinei sangvine la acelaşi efect hipoglicemic. Precum am menţiuonat anterior, acest preparat are şi avantajul unei durate lungi de acţiune (o administrare zilnică) şi a unei eliberări de insulină pe termen scurt (mai fiziologică) la mesele principale.
4.2. Reacţii adverse
· Reacţii alergice (rare)
· Creşteri ale enzimelor hepatice
· Hipoglicemii – pericolul hipoglicemiilor există la toate preparatele sulfonilureice. În special la Glibenclamid, acesta se datorează potenţei sale hipoglicemice ridicate, precum şi duratei lungi de acţiune. De aceea la pacienţii în vârstă, cu multiple comorbidităţi, Glibenclamidul nu este recomandat. Sub tratament cu Glimepirid, pericolul hipoglicemiilor este semificativ mai scăzut, în condiţiile unui echilibru glicemic similar.
Rezultatele studiului UKPDS ( United Kingdom Prospective Diabetes Study), în cadrul căruia au fost evaluate Glibenclamidul şi Clorpropamidul, au infirmat două presupuse efecte adverse ale sulfonilureicelor. În primul rând, ele nu conduc la epuizarea celulelor β insulare, ci din contră, producţia de insulină pe parcursul întregului studiu a fost menţinută la un nivel mai înalt decât cu alte medicamente. În al doilea rând, pe întreaga perioadă a studiului (10 ani), nu s-a observat o creştere a riscului cardiovascular sau a mortalităţii cardiovasculare sub tratamentul cu sulfonilureice.
4.3. Interacţiuni medicamentoase
Acţiunea hipoglicemiantă a sulfonilureicelor poate fi potenţată de: antireumatice, salicilaţi, sulfonamide, cumarinice, propenizid, inhibitori de monoaminooxidază şi betablocante.
4.4. Mod de administrare
Se utilizează ca monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 normoponderali, precum şi în combinaţie cu inhibitori de α glucozidază, metformin, tiazolidindione, insulină.
Noile recomandări DDG (Deutsche Diabetes- Gesellschaft, Federaţia Germană de Diabet) recomandă utilizarea de primă intenţie a Glibenclamidului la pacienţii normoponderali, la care schimbarea stilului de viaţă nu a dus la atingerea ţintelor terapeutice. În cazul eşecului monoterapiei cu Glibenclamid, se recomandă asocierea cu inhibitori de α glucozidază sau tiazolidindione. Nu se recomandă combinaţia Metformin – Glibenclamid. Alte preparate des utilizate sunt Glimepiridul şi Gliquidonul ( la pacienţii cu insuficienţă renală).
Administrarea sulfonilureicelor se face în doze mici sau mijlocii, pornindu-se de la premiza că o stimulare maximală a celulelor β determină, pe lângă secreţia de insulină eliberarea unui precursor potenţial aterogen (“preinsulină”).
Terapia se iniţiază de obicei cu jumătate de tabletă şi în funcţie de efectul metabolic se poate creşte până la maxim 3 tablete pe zi (în funcţie de preparat). Prima doză se administrează la micul dejun; în caz de administrare a mai multor tablete, acestea se distribuie la 2 mese principale (maxim 2-0-1). Excepţie face Glimepiridul, care se administrează o dată pe zi, la micul dejun (timp de înjumătăţire prelungit). În locul utilizării dozelor maximale, se recomandă combinarea timpurie cu inhibitori de α glucozidază, tiazolidindione sau metformin (mai puţin recomandată este combinaţia metformin – glibenclamid).
Tabelul de mai jos ilustrează schematic modul de administrare a principalelor preparate sulfonilureice:
| DCI | Denumire comercială | Tablete | Doze |
| Tolbutamid | Tolbutamid ® Rastinon ® Artosin ® | 500 mg 1000 mg | 0,5 – 3 g |
| Glibenclamid | Maninil ® Euglucon ® | 1,75 mg 3,5 mg | 1,75 - 10,5 mg |
| Glibornurid | Glutril ® Gluborid ® | 25 mg | 12,5 – 75 mg |
| Gliquidon | Glurenorm ® | 30 mg | 15 – 120 mg |
| Gliclazid | Diamicron ® Diaprel ® | 80 mg | 40 – 240 mg |
| Gliclazid MR (eliberare modificată) | Diaprel MR ® | 30 mg | 30 - 60 mg |
| Glipizid | Minidiab ® Glibenese ® | 5 mg | 2,5 – 15 mg |
| Glimepirid | Amaryl ® | 1mg, 2 mg, 3 mg | 0,5 – 3 mg |
4.5. Contraindicaţii
· Boli consumptive grave
· Insuficienţă renală avansată ( cu excepţia Gliquidonului)
· Insuficienţă hepatică
· Alergie la sulfonilureice
Surse :
1. Angewandte Diabetologie. 4. Auflage unter Berücksichtigung der Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG). UNI-MED Verlag AG 2005
2. Hâncu N. et all. Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Echinox, Cluj Napoca 2002
Sinteză realizată de: Dr. Paul Enuş Răduca
