Inovaţii în terapia diabetului zaharat
Anumiţi hormoni gastrointestinali regleazǎ funcţiile exocrine şi endocrine ale pancreasului. La nivelul mucoasei intestinului subţire sunt secretaţi postprandial hormoni peptidici glucagon-like (GLP-1) şi polipeptidul inhibitor gastric (GIP). Aceştia stimuleazǎ secreţia postprandialǎ de insulinǎ. Ambii hormoni contribuie la aşa numitul efect incretinic. Acest efect explică creşterea semnificativǎ a rǎspunsului insulinic dupǎ administrarea oralǎ de glucozǎ în comparaţie cu administrarea intravenoasǎ.
GLP-1 şi GIP stimuleazǎ secreţia de insulinǎ numai în condiţii de hiperglicemie.
La pacienţii cu diabet zaharat (DZ) tip 2, efectul incretinic este redus deoarece GIP nu mai stimuleazǎ secreţia de insulinǎ iar secreţia de GLP-1 este redusǎ. Totuşi, administrarea continuǎ intravenoasǎ a GLP-1 poate chiar şi la pacienţii cu DZ tip 2 sǎ normalizeze glicemia. Aceastǎ acţiune poate fi folositǎ în scop terapeutic. Administrarea de GLP-1 scade secreţia de glucagon dar nu interferǎ cu mecanismul protectiv al glucagonului în caz de hipoglicemie; prin administrarea de GLP-1 nu se pot declanşa hipoglicemii.
GLP-1 încetineşte golirea stomacului şi îmbunǎtǎţeşte astfel profilul glicemic postprandial. Mai mult decât atât, conferǎ o senzaţie de plenitudine gastricǎ. Pe lângǎ aceasta, GLP-1 este un mediator al saţietǎtii la nivelul sistemului nervos central. Aceste mecanisme conduc la reducerea aportului alimentar şi facilitează scăderea în greutate.
Studiile pe modele experimentale şi in-vitro au arǎtat îmbunǎtǎţirea funcţiei celulelor beta şi creşterea masei de celule beta dupǎ administrarea de GLP-1. Nu se ştie cu siguranţǎ dacǎ aceste efecte apar şi la oameni.
Timpul de înjumǎtǎţire a GLP-1 in-vivo este de doar câteva minute. Responsabilǎ de deactivarea enzimaticǎ rapidǎ a GLP-1 este enzima dipeptidil-peptidazǎ 4 (DPP 4). Substrat pentru aceastǎ enzimǎ sunt de asemena GIP şi alţi hormoni peptidici.
Efectele pozitive alea GLP-1 pot fi exploatate în cazul DZ şi au dus la apariţia a doua clase principale de medicamente care diferă prin principiul terapeutic:
1. analogi de GLP cu acţiune lungǎ, rezistenţi la DPP 4 (incretin-mimetice) care pot fi administraţi prin injectare subcutanată. Primul medicament folosit în acest sens a fost Exenatide (Byetta® folosit deja în ţări ca şi SUA sau Germania) urmând ca Liraglutide sǎ fie şi el introdus în practica medicalǎ.
2. concentraţiile de GLP-1 endogene pot fi menţinute crescute folosind inhibitori de DPP 4. Aceste medicamente se administreazǎ oral şi inhibǎ degradarea GLP-1, GIP şi a altor hormoni care participǎ la echilibrul glicemic şi au şi alte efecte pozitive în terapia DZ de tip 2. Cei mai studiaţi inhibitorii de DPP 4 sunt Sitagliptin (Januvia®) şi Vildagliptin (Galvus®).
1. Analogii de GLP-1 şi incretino-mimeticele
Folosind analogi de GLP-1 şi incretino-mimetice, se poate realiza o scǎdere semnificativǎ a hemoglobinei glicozilate (HbA 1c ) la pacienţii cu DZ tip 2.
Exenatide poate fi indicat la pacienţii care au deja o terapie cu metformin, sulfonil-ureice sau o combinaţie a acestora şi la care glicemia nu a atins încă valori normale. Se administreazǎ de 2 ori pe zi, subcutanat, într-o dozǎ standard. Durata de acţiune este de 5-7 ore. În studii clinice s-a arǎtat o scǎdere constantǎ a HbA 1c care s-a menţinut pe parcursul a cel puţin 2 ani. Alǎturi de aceasta, administrarea de Exenatide a condus la scǎderea în greutate a pacienţilor obezi, în medie cu 4,7 kg în 2 ani.
Cele mai frecvente efecte adverse au fost greţurile, apǎrute cu frecvenţǎ mare la începutul studiilor dar care s-au diminuat pe parcurs. Efecte adverse severe nu sunt cunoscute pânǎ în momentul actual. Totuşi au fost raportate câteva cazuri de pancreatită apărută sub tratament cu acest preparat. Cauzalitatea însă nu a putu fi neechivoc demonstrată. Hipoglicemia apare doar în cazul tratamentului concomitent cu sulfonil-uree, find pusǎ pe seama acestora. La o parte din pacienţi au fost puşi în evidenţǎ anticorpi împotriva Exenetide, aceştia fiind incapabili de reacţie încrucişatǎ cu GLP-1. Parametrii indirecţi ai funcţiilor celulelor beta s-au îmbunǎtǎţit şi ei în studiile clinice. În cazul pacienţilor cu DZ tip 2, prima fazǎ a secreţiei de insulinǎ poate fi restauratǎ prin tratamentul cu Exenatide.
Înca nu se ştie cu siguranţǎ dacǎ Exenatide poate avea un efect direct asupra evoluţiei DZ de tip 2. Dacǎ acest lucru va fi însă demonatrat, acest preparat ar avea multe proprietǎţi care sǎ-l facǎ superior insulinei: nu produce hipoglicemii, favorizând scǎderea în greutate. Este în dezvoltare şi o formǎ retard a Exenatide care trebuie administratǎ doar o datǎ pe sǎptamânǎ.
Liraglutide, un alt analog GLP-1 nu se deosebeşte cu mult de Exenatide.
2. Inhibitorii de DPP 4
Inhibitorii de DPP 4 sunt substanţe diferiteca şi principiu de acţiune, care pot fi administrate oral. În cazul Sitagliptine şi Vildagliptine acţiunea de inhibare a DPP 4 a fost evidenţiatǎ chiar şi dupǎ 24 ore. Inhibitorii de DPP 4 cresc concentraţia plasmaticǎ a GLP-1 endogen şi GIP. În studii clinice, s-a demonstrat eficienţa crescutǎ a acestor preparate. Ele reuşesc sǎ inhibe enzima DPP 4 în mod eficient dacǎ sunt administrate o singurǎ datǎ pe zi. Folosite ca monoterapie sau în combinaţii, au reuşit reducerea glicemiei pre- şi postprandiale şi scǎderea HbA 1c . Inhibitorii de DPP 4 cresc concentraţia de GLP-1 şi GIP de 2-3 ori, reduc secreţia de glucagon şi îmbunǎtǎţesc funcţia celulelor beta pancreatice.
Sitagliptine şi Vildagliptine nu conduc la creştere în greutate şi nu cresc riscul hipoglicemic în monoterapie sau în combinaţie cu metformin şi glitazone. În combinaţie cu insulina, produc scǎderea necesarului de insulinǎ. Pânǎ acum, nu s-au evidenţiat interacţiuni negative cu alte medicamente. Cele mai frecvente efecte adverse sunt la nivel gastrointestinal: greaţǎ şi diaree.
Clasa inhibitorilor de DPP 4 reprezintǎ un principiu terapeutic promiţǎtor, mai ales datoritǎ siguranţei vis-a-vis de hipoglicemie şi datoritǎ faptului cǎ nu conduc la creşterea în greutate. Nu este încǎ suficient investigat dacǎ efectele asupra masei celulelor beta observate la animale sunt valabile şi la oameni. Dacǎ ar fi aşa, inhibitorii DPP 4 ar putea constitui o clasă de substanţe excelentă pentru influenţarea progresiei DZ de tip 2.
Autor: Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz, Medizinische Klinik IV, Universitätklinikum Tübingen.
Diabetes Kompendium 2007, Mai 2007, Pag 24 - 27, Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart.
Traducere: Fineas Năndrean
