Terapia orală a diabetului zaharat de tip 2
Tiazolidindionele (Glitazonele)
Există 2 medicamente disponibile pe piaţă aparţinând acestei clase: Rosiglitazona (Avandia ® ) şi Pioglitazona (Actos ® ).
3.1. Mecanism de acţiune
Tiazolidindionele îmbunătăţesc insulinosensibilitatea organelor periferice, în special la nivelul ţesutului adipos, hepatic şi al musculaturii scheletice, prin aceasta conducând la o economisire a insulinei endogene şi exogene. Aceste substanţe sunt cunoscute în literatura de specialitate în limba engleză ca “ insulin-sensitizers”. Mecanismul molecular constă în legarea glitazonelor la receptorii nucleari PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) în celulele ţintă: adipocit, miocit, hepatocit. Aceşti receptori joacă rol de factori de transcripţie. O dată activaţi, se leagă la nivelul unor gene specifice implicate în metabolismul glucidic şi lipidic, ducând la activarea sau reprimarea acestora. Spre exemplu, este crescută expresia genelor ce codifică transportorii intracelulari de glucoză GLUT1 şi GLUT4, ceea ce duce la intensificarea preluării şi utilizării glucozei în periferie.
La nivelul ţesutului adipos este stimulată proliferarea celulelor tinere, sensibile la insulină (creştere ponderală!) precum şi apoptoza celulelor îmbătrânite, insulinorezistente. Deşi per total tratamentul cu glitazone conduce la creştere ponderală, asistăm la un proces de remodelare adipoasă cu scăderea grăsimii abdominale în favoarea celei nonabdominale, deci cu scădere a riscului coronarian. Prin reducerea celulelor adipoase îmbătrânite se produce o scădere a secreţiei TNFα şi a leptinei, precum şi o creştere a adiponectinei, modificări ce conduc la scăderea insulinorezistenţei în întregul organism.
3.2. Efecte adverse
· Creşterea ponderală – se observă la ambele preparate şi este dependentă de doză. Creşterea este redusă în cazul monoterapiei (1 – 2 kg), în timp ce terapia combinată cu insulină poate conduce la creşteri de 4 – 8 kg, iar cea cu sulfonilureice chiar la 6 – 13 kg. Ea se produce probabil printr-un mecanism combinat: acumulare de grăsime şi retenţie hidrică.
· Retenţie hidrică şi tendinţă la edeme periferice – retenţia hidrică asociată cu hemodiluţie se produce datorită unui efect vasodilatator la nivel precapilar. Aceasta poate conduce la agravarea unei insuficienţe cardiace pre-existente, cu apariţia edemului pulmonar şi a pleureziei. Edemele periferice pot apărea până la 8% din pacienţii trataţi. Uneori acestea se rezolvă spontan, alteori este necesară intervenţia terapeutică cu diuretice de ansă.
· Scăderea hemoglobinei/hematocritului – ca şi consecinţă a hemodiluţiei. Situaţia se stabilizează după 8 – 12 săptămâni, nu există pericol de instalare a anemiei.
· Datorită hepatotoxicităţii troglitazonei (preparat care a fost retras de pe piaţă din această cauză) s-au efectuat studii clinice pentru a cerceta acest aspect şi în cazul rosiglitazonei şi pioglitazonei. Până în prezent nu s-a demonstrat că acestea ar prezenta risc hepatotoxic.
3.3. Interacţiuni medicamentoase
În pofida unei legări plasmatice în procent de 99%, până în prezent nu s-au demonstrat interacţiuni medicamentoase relevante clinic.
3.4. Mod de administrare
Glitazonele se pot folosi ca monoterapie şi mai ales în combinaţie cu metforminul la pacienţii obezi. Când metforminul nu poate fi administrat, sau nu este tolerat, tiazolidindionele se pot combina cu sulfonilureice. În România doar pioglitazona a fost autorizată ca monoterapie şi în asociere cu insulina, iar în ceea ce priveşte terapia orală combinată, ambele preparate sunt autorizate în asociere cu metforminul sau sulfonilureicele.
Nu se recomandă tratamentul cu tiazolidindione la pacienţii cu transaminaze crescute mai mult de 2 – 3 ori sau fată de valorile normale sau la cei cu abuz cronic de alcool. În cazul unor valori normale ale transaminazelor la începutul terapiei, se recomandă reevaluarea lor o data la 2 luni în primele 6 luni, iar apoi de două ori pe an.
În alegerea preparatului medicul se poate orienta şi după influenţele diferite asupra metabolismului lipidic:
| | colesterol total | HDL colesterol | LDL colesterol | LDL/HDL | Trigliceride | Acizi graşi liberi |
| Rosiglitazonă | - | + | 0/- | 0/+ | 0 | + |
| Pioglitazonă | 0 | + | 0 | + | + | + |
(+) - efect pozitv; (-) - efect negativ
3.4.1 Doze disponibile
Tabletele disponibile pe piaţă sunt următoarele: Rosiglitazonă – 4 mg şi 8 mg, Pioglitazonă – 15 mg, 30 mg, 45 mg. Dozele recomandate sunt 4 – 8 mg pentru Rosiglitazonă, respectiv 15 – 45 mg pentru Pioglitazonă. Tratamentul ar trebui început cu o doză intermediară, eficacitatea acestuia putând fi determinată numai după 4 -8 săptămâni.
3.5. Contraindicaţii
Boli hepatice, consum excesiv de alcool, boli consumptive, insuficienţă cardiacă.
Surse :
1. Angewandte Diabetologie. 4. Auflage unter Berücksichtigung der Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG). UNI-MED Verlag AG 2005
2. Hâncu N. et all. Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Echinox, Cluj Napoca 2002
Sinteză realizată de: Dr. Paul Enuş Răduca
